Alla ricerca di fattori patogenetici comuni tra dipendenze e disturbi mentali

Le differenze genetiche possono influenzare anche diversi aspetti dell’uso di sostanze, tra cui:
- il livello di piacere soggettivamente indotto dalla loro assunzione
(edonia/disedonia);
- l’intensità degli effetti psicoattivi indotti da una singola dose;
- lo sviluppo del craving, dell’astinenza e della tolleranza;
- i livelli di tossicità, in acuto (overdose) ed in cronico.

I dati provenienti dalle ricerche genetiche possono fornire importanti indicazioni circa la patogenesi delle dipendenze, fornendo indicazioni di rischio relativo per ogni individuo e, quindi, uno strumento di prevenzione formidabile. L’identificazione di una predisposizione è solo un passo verso la comprensione di come quello specifico gene interagisce con i fattori ambientali, nel facilitare l’insorgere della dipendenza. (49)
L’insieme delle conoscenze provenienti dalla ricerca, sui correlati neurobiologici delle dipendenze, potrà fornire, in un futuro relativamente prossimo, basi razionali per lo sviluppo di nuovi strumenti di prevenzione, diagnosi precoce e trattamento farmacologico e psico-comportamentale delle dipendenze.
Gli screening genetici potrebbero identificare sottopopolazioni vulnerabili ai disturbi da uso di sostanze, alla dipendenza in generale e/o all’abuso ed alla dipendenza da una specifica sostanza psicotropa. Gli screening genetici mantengono, ovviamente i limiti propri di metodologie che offrono indicazioni, solo in termini di probabilità e mai di certezze, circa il verificarsi dell’evento e/o del comportamento nel singolo individuo. Un approccio preventivo di questo genere ha, ovviamente, forti implicazioni etico-sociali e medico-legali, in termini di consenso esplicito e volontario alla diagnosi ed alle terapie, con gli inevitabili rischi connessi di stigmatizzazione sociale e di discriminazioni possibili. Uno dei principali problemi che l’umanità dovrà affrontare, nel prossimo futuro, sarà rappresentato dalla necessità di confrontarsi, in senso etico e terapeutico, con le basi genetiche delle malattie.

La patologia funzionale dei sistemi cerebrali di modulazione della gratificazione

In psichiatria, il termine “anedonia” descrive la condizione del paziente completamente incapace di provare piacere d’ogni tipo. Ribot, nel 1897, introdusse il termine per descrivere una “patologica insensibilità al piacere”. (50) Egli applicò tale definizione a soggetti che erano incapaci di provare piacere in attività sessuali, alimentari, relazionali ed affettive. Bleuler, nel 1911, definì l’anedonia come una caratteristica basilare delle schizofrenie, “un segnale esterno del loro stato patologico”. (51) Kraepelin, nel 1913, parlò dell’anedonia come sintomo fondamentale della “dementia precox”, condizione clinica in cui i pazienti hanno “una caratteristica indifferenza verso le relazioni interumane… con perdita… di soddisfazione… nella ricreazione e nei piaceri, quale primo sintomo manifesto che segna l’esordio della patologia”. (52) In seguito, l’anedonia è stata riconosciuta non solo come espressione sintomatica di una patologia psicotica, ma anche come sintomo presente e rilevante nell’ambito dei disturbi dell’umore. Nel 1980, il DSM III ha indicato l’anedonia come uno dei core symptoms della depressione maggiore. (53) Ettenberg, nel 1993, ha definito e valutato quantitativamente l’anedonia, mediante specifiche scale. (54) Il DSM IV (1994) considera l’anedonia un sintomo nucleare della depressione maggiore, ma anche un sintomo negativo della schizofrenia. (55) Nella Letteratura scientifica internazionale la definizione stessa d’anedonia appare complessa e, talora, contraddittoria. Alcuni studiosi l’hanno interpretata, infatti, come una condizione o uno stato psicopatologico, mentre, altri, invece, hanno considerato l’anedonia una caratteristica personologica, un tratto di personalità. L’anedonia, inoltre, è definita, nel DSM IV, come perdita di reattività agli stimoli piacevoli, ma anche, come diminuzione degli interessi o appiattimento affettivo. Si può, così, evidenziare nell’ambito dell’anedonia, tre componenti distinguibili:
1. l’incapacità di desiderare il contatto con stimoli solitamente gratificanti;
2. l’incapacità di approcciare gli stimoli solitamente gratificanti;
3. l’incapacità di provare piacere, in seguito a stimoli o attività solitamente
gratificanti.
Secondo alcuni Autori (56) l’anedonia dovrebbe mantenere una caratteristica cronicità, al fine di differenziare il sintomo, propriamente psicopatologico, da uno stato, transitorio e reattivo, caratterizzato da una riduzione delle attitudini volitivo-motivazionali e/o relazionali, che può derivare da ordinarie e temporanee problematiche della vita quotidiana. In altri termini, sarebbe opportuno differenziare, clinicamente, uno stato psicopatologico tendenzialmente cronico, da una condizione transitoria e reattiva. In quest’ambito concettuale, come in altre condizioni psichiatriche, si suggerisce di distinguere, in una gradazione sintomatologica, la gravità del sintomo, da livelli para-fisiologici e transitori a condizioni cliniche croniche ed invalidanti. E’ opportuno, perciò, superare, sul piano anche semantico, il termine “anedonia” che richiama, in senso privativo, la sola assenza di piacere, per utilizzare, con maggiore proprietà linguistica, il termine di “disedonia”, che potrebbe includere tutte le possibili variazioni, qualitative e quantitative, della capacità di gratificazione del soggetto. (57) In particolare, in numerose condizioni psicopatologiche, possono essere evidenziate clinicamente e correlate neurobiologicamente, variazioni qualitative e quantitative della funzione edonica: 1. nella componente preparatoria (desiderio); 2. nella componente incentivante-motivazionale (attivazione, eccitazione, approccio); 3. nella componente consumatoria (piacere, soddisfazione, orgasmo). In questa prospettiva, Koob e Le Moal (58), nello studio delle dipendenze patologiche da sostanze psicotrope, hanno parlato di “disregolazione omeostatica edonica

Correlati neurobiologici della disedonia

Già nel 1954, Olds e Millner evidenziarono l’esistenza di strutture endocerebrali funzionalmente correlate alla gratificazione e al cosiddetto “reward” (ricompensa-rinforzo). In condizioni sperimentali, infatti, i ratti erano in grado di apprendere l’uso di una leva, che induceva una stimolazione elettrica intracerebrale “gratificante”, in un fenomeno definito “intracranial self-stimulation”. Numerosi studi successivi hanno confermato un ruolo preminente, in tale fenomeno, mediato dai sistemi mono-aminergici cerebrali, soprattutto dalla dopamina. (59-61) Wise, successivamente, propose un’ipotesi dopaminergica della ricompensa/ anedonia. (62-64) Secondo tale ipotesi le proprietà di rinforzo degli stimoli gratificanti e motivazionali, incondizionati, quali cibo, acqua, sesso e droghe d’abuso non solo sarebbero mediate dal tono dopaminergico meso-cortico-limbico, ma tale sistema modulerebbe anche l’apprendimento condizionato di rinforzi secondari. Numerose evidenze sperimentali hanno supportato tale ipotesi. (65) La teoria di Wise è stata accettata ampiamente dalla comunità scientifica, nonostante alcune evidenze negative, raccolte in ambito sperimentale e farmacologico. Tali osservazioni sono state rielaborate, nell’ambito di definizione clinica della “anhedonia” da Ettenberg nel 1993. (54) I circuiti neuronali dopaminergici meso-cortico-limbici svolgono un ruolo rilevante nei meccanismi della ricompensa ed in tutte le condizioni cliniche, in cui la capacità di provar piacere risulta alterata, ma è stato evidenziato sperimentalmente il coinvolgimento funzionale d’altri importanti sistemi neurotrasmettitoriali. (66-67) In particolare, alcuni studi farmacologici hanno evidenziato l’importanza relativa:
- del tono oppioide a livello del Nucleo Accumbens (68);
- del tono GABAergico a livello tronco-encefalico (69);
- del tono noradrenergico e serotoninergico (70).
Con l’uso di un agonista muscarinico Fritze e Beckam (1988) hanno costruito un modello animale in grado di riprodurre sperimentalmente una sindrome anergico-anedonica. (71) Sano ha correlato l’anedonia a deficit dei gangli della base. (72) Ebmeir & Ebert hanno evidenziato, mediante tecniche di neuroimaging, una correlazione tra anedonia ed interessamento anatomo-funzionale della corteccia fronto-limbica. (73) Altri studi hanno evidenziato risposte anomale agli stimoli oppioidi, correlate all’anedonia. (74) Papp et al., inoltre, hanno dimostrato che la morfina non riesce a provocare un condizionamento di “place preference” in un modello animale. (75)
Senza dubbio la dopamina sembra funzionalmente correlata alle fasi anticipatorie, appetitive, preparatorie e motivazionali al comportamento d’approccio allo stimolo gratificante, nonché all’apprendimento condizionato di rinforzi secondari. (76) Gli altri sistemi neurotrasmettitoriali sarebbero coinvolti soprattutto nelle fasi pre-motivazionali (desiderio) e/o consumatorie (piacere), del rapporto con lo stimolo gratificante.
L’attività funzionale del sistema cerebrale di ricompensa e la connessa capacità edonica, secondo alcuni studiosi, potrebbe essere distinta in tre componenti fondamentali:
a.l’impatto edonico;
b.l’apprendimento della ricompensa;
c.l’efficacia dell’incentivo a stimolare o deprimere “il piacere”. (77)

L’impatto edonico sarebbe correlato all’attivazione elicitata dallo stimolo incondizionato. L’apprendimento della ricompensa sarebbe da correlare all’apprendimento associativo tra stimolo condizionato e stimolo incondizionato. La terza componente rileverebbe, negli incontri successivi con lo stimolo, quanto esso sia stato gratificante tanto da essere successivamente ricercato. È evidente come queste diverse componenti siano evidenziabili anche nell’uomo, soprattutto, in rapporto ai fenomeni di craving per le sostanze d’abuso, ma anche per cibo, alcol, sesso, gioco d’azzardo, nonché in altri quadri clinici dello spettro impulsivo come cleptomania e tricotillomania. (78-79) 

Comorbidità psichiatrica delle dipendenze da sostanze

In ambito clinico, le dipendenze da sostanze si connotano per una loro intrinseca complessità. Esse, infatti, derivano dal convergere, sul singolo individuo: 1. delle sostanze d’abuso con le loro peculiarità farmacologiche, 2. delle condizioni di specifica vulnerabilità psicobiologica del paziente; 3. dell’influenza di numerosi fattori ambientali.
Edwards et al. (80), in un lavoro della World Health Organization, hanno evidenziato che tra disturbi mentali e uso di sostanze possono intercorrere tre diversi tipi di associazione logica:
- i disturbi mentali causano l’assunzione di sostanze;
- i disturbi mentali conseguono all’uso di sostanze;
- tra disturbi mentali ed uso di sostanze esiste solo un’associazione casuale.
L’assunto che una sostanza induca, di per sé, un quadro psicopatologico va sempre adeguatamente e criticamente verificato. Nell’associazione clinica ed epidemiologica tra abuso di sostanze e quadro clinico psicopatologico, infatti, possono sussistere diversi rapporti etio-patogenetici:
1.una sostanza può indurre una sindrome psicopatologica ex novo;
2.una sostanza può evidenziare un disturbo psicopatologico latente;
3.una sostanza può causare la ricaduta in un preesistente disturbo mentale;
4.il quadro psicopatologico può indurre all’assunzione più o meno frequente della sostanza;
5.la relazione tra quadro psicopatologico ed abuso di sostanze è spurio (cioè un
quadro psicopatologico precede l’uso di sostanze, ma, talora, subisce per effetto
delle sostanze una evidente patomorfosi);
6.può non esservi relazione tra quadro psichiatrico ed assunzione di sostanze.

Alcuni requisiti logici devono essere soddisfatti, inoltre, per passare dal livello epidemiologico d’associazione al livello interpretativo o causale:
- forza dell’associazione: il rischio relativo deve essere sensibilmente elevato;
- specificità dell’associazione: il rischio relativo deve riguardare quadri clinici ben
definiti e non equivoci;
- temporalità dell’associazione: il fattore causa deve precedere il fattore effetto;
- stabilità dell’associazione: l’associazione deve essere verificata da osservatori
diversi in circostanze, luoghi ed epoche differenti;
- plausibilità e coerenza: l’insieme delle osservazioni non deve essere incoerente e contraddittorio;
- evidenza sperimentale: qualora un disegno sperimentale in quest’ambito sia
eticamente accettabile;
- gradiente biologico dell’associazione: identificazione di una relazione dose-
risposta, qualora esistente.

Alcuni dati epidemiologici ed osservazionali evidenziano nella popolazione nordamericana la copresenza di una dipendenza da sostanze, in oltre il 50 % dei soggetti affetti da una malattia mentale, rispetto al 6% evidenziato nella popolazione generale. Il rischio di presentare una dipendenza da sostanze, nei soggetti con patologia psichiatrica è stato calcolato essere 4.5 volte superiore, rispetto a chi non ha malattie mentali. La prevalenza lifetime della dipendenza da alcol è stata calcolata essere il 22% nei soggetti psichiatrici e del 14% nella popolazione generale, con un rischio di dipendenza più alto di 2.3 volte tra i pazienti psichiatrici. (81) Alcuni studi recenti hanno evidenziato la presenza lifetime di depressione maggiore, in una percentuale del 38-44 % dei soggetti con dipendenza da alcol, rispetto al 7% della popolazione generale. Inoltre, circa l’80% dei soggetti con dipendenza alcolica presenta almeno alcuni sintomi depressivi. (81-83) Un soggetto con dipendenza alcolica ha un rischio 3.3 volte superiore, rispetto ad un soggetto non alcolista, di sviluppare una psicosi schizofrenica, mentre un soggetto psicotico ha un rischio valutato di 3.8 volte superiore, di sviluppare una dipendenza da alcol rispetto alla popolazione generale. (81) I pazienti schizofrenici fumano tabacco in percentuali molto superiori a quelli della popolazione generale. E’ stato stimato che, negli USA, fuma una percentuale variabile tra il 26 ed il 88 % di pazienti psichiatrici, con diversa diagnosi, contro un 20-30 % della popolazione generale. (84-86) Alcune osservazioni cliniche evidenziano una relazione tra depressione e fumo di sigarette. In studi epidemiologici nordamericani, oltre il 60% dei forti fumatori aveva una storia di malattia mentale, mentre l’incidenza della depressione maggiore era circa il doppio tra i forti fumatori rispetto alla popolazione generale. (84) La depressione maggiore risulta essere presente lifetime nel 38% degli assuntori di cocaina e solo nel 8-13% dei non assuntori. (81, 84, 87, 88) Un alto grado di comorbidità tra uso di psicostimolanti e disturbi psicotici è stato ripetutamente segnalato. L’uso di psicostimolanti risulta essere 2-5 volte superiore tra gli schizofrenici rispetto a soggetti non schizofrenici. (89)
La dipendenza da sostanze, in soggetti con malattie mentali, è molto più frequente rispetto a quanto avviene nella popolazione generale. Ciò può conseguire ad una comune base neurobiologica, per entrambi le condizioni patologiche, oppure ad una diversa interazione, a qualche altro livello fisiopatologico. L’approfondimento delle nostre conoscenze sui fattori etiopatogenetici delle malattie mentali e della dipendenza da sostanze potrebbe facilitare non solo la comprensione dei fattori fisiopatologici comuni implicati, ma avere anche importanti ripercussioni sul piano terapeutico e preventivo.

Quando coesistono una malattia mentale ed una dipendenza da sostanze può essere che:

1. abbiano comuni fattori patogenetici a livello neurobiologico; 2. l’uso di sostanze possa alleviare alcuni sintomi della malattia mentale oppure alcuni effetti collaterali della sua medicazione; 3. l’uso di sostanze possa indurre o precipitare la malattia mentale o indurre effetti neurobiologici con elementi patofisiologici comuni col disturbo psichiatrico. Evidenze scientifiche a sostegno di tutte queste tre ipotesi, sono state raccolte.
Molte sostanze psicotrope possono indurre sindromi psichiatriche affini a quelle presenti in condizioni cliniche spontanee. E’ noto che le amfetamine e la cocaina possono indurre quadri psicotici deliranti. Gli allucinogeni possono indurre dispercezioni complesse affini a quelle presenti in alcune forme di psicosi. Diverse sostanze d’abuso possono indurre variazioni del tono dell’umore di tipo subeuforico e/o ipomaniacale, talora con successivi effetti depressivi, in fase d’astinenza. Le sostanze d’abuso possono variamente alterare le funzioni cognitive, che risultano patogeneticamente correlate a diverse patologie mentali. Queste considerazioni lasciano ipotizzare comuni meccanismi patogenetici alla base d’alcuni disturbi psichiatrici e delle dipendenze da sostanze. Numerose evidenze scientifiche supportano l’ipotesi di un coinvolgimento funzionale di meccanismi fisiopatologici comuni tra questi disturbi. Ciò potrebbe permettere nuovi approcci terapeutici e preventivi, ad entrambi questi disturbi, in rapporto al progredire delle conoscenze in ambito neuroscientifico.
Il sistema meso-cortico-limbico, in rapporto alle sue peculiari funzioni di selezione ed apprendimento, di risposte comportamentali adattive, agli stimoli ambientali motivazionali, potrebbe svolgere un ruolo nella fisiopatologia di diverse patologie mentali, oltre che nella dipendenza da sostanze psicotrope. In quest’ottica, la comorbidità psichiatrica delle dipendenze da sostanze assume una nuova dimensione clinica. E’ verosimile ipotizzare, infatti, che il sistema meso-cortico-limbico, fortemente correlato alla funzione edonica, possa presentare una sua disfunzione precedente, almeno in alcuni pazienti, l’insorgere e l’associarsi di una dipendenza e/o di altri disturbi psicopatologici. Una disregolazione omeostatica edonica (disedonia) potrebbe, perciò, precedere e/o associarsi, oltre che conseguire, agli effetti indotti dall’assunzione di sostanze psicotrope. (57)

Considerazioni clinico - terapeutiche conclusive

La presenza e l’incidenza della comorbidità psichiatrica, tra gli utenti dei servizi psichiatrici territoriali, sembra essere tanto frequente da rappresentare la condizione clinica più diffusa, soprattutto tra i pazienti in trattamento da vari anni, ma anche per una significativa quota di patologia incidente. (90, 91) E’ verosimile che parte di questa “comorbidità”, vale a dire della presenza contemporanea, di segni e sintomi sufficienti, per numero e durata, a porre correttamente diagnosi per diversi disturbi clinici, nello stesso paziente, dipenda dalla stessa struttura del sistema nosografico multiassiale, proprio del DSM. (53, 55) Ciò nonostante risulta evidente, in un numero crescente di pazienti, la presenza di diversi quadri clinici d’Asse I e d’Asse II, variamente associati tra loro e, molto frequentemente, associati e correlati all’assunzione, all’uso più o meno continuativo ed alla dipendenza da alcol e sostanze psicotrope illecite.
Nello studio della comorbidità psichiatrica delle dipendenze da sostanze risulta spesso difficile definire, sul piano diagnostico, il ruolo svolto dall’uso di sostanze nell’etiopatogenesi del disturbo psichiatrico e, viceversa, l’effetto svolto da un’eventuale psicopatologia, in atto o latente, sull’insorgere della dipendenza. Risulta significativa l’associazione tra Disturbi da Uso di Sostanze (D.U.S.) da un lato e disturbi dell’umore, disturbi di personalità, disturbi d’ansia, disturbi del controllo degli impulsi, disturbi dell’alimentazione e, in minor misura, disturbi psicotici, dall’altro.
Nella Letteratura scientifica internazionale è stato ripetutamente verificato, per esempio, che i soggetti con disturbo bipolare dell’umore presentano una comorbilità psichiatrica, d’Asse I, in oltre il 50 % dei casi. Nella pratica clinica è, perciò, più facile imbattersi in un soggetto bipolare in comorbidità, che in un soggetto affetto dal solo disturbo bipolare dell’umore. I dati epidemiologici confermano, inoltre, nei pazienti bipolari, con comorbidità psichiatrica d’Asse I, un esordio precoce del disturbo, una più rapida evolutività, maggiore morbilità e mortalità, peggiore prognosi ed outcome, nonché una bassa compliance ed una ridotta efficacia terapeutica.
La diagnosi in Psichiatria, diversamente da quello che avviene in Medicina, resta una definizione sindromica, convenzionalmente determinata. La diagnosi categoriale nulla permette di inferire circa i substrati patofisiologici sottesi ai diversi quadri clinici in comorbidità. Sulla base di numerosi studi sperimentali e clinici, si è, di recente, passati, anche ai fini terapeutici, da un inquadramento nosografico rigidamente categoriale, alla definizione di patologie di spettro, di “continuum psicopatologico” e, di recente, alla definizione di dimensioni psicopatologiche, sottese ai diversi quadri diagnostici classici.
La ricerca di comuni meccanismi patofisiologici, sottesi a quadri psicopatologici apparentemente lontani sul piano nosografico, non solo ha permesso la definizione di patologie di spettro transnosografico (per esempio ansia-depressione), ma anche l’utilizzo efficace di strumenti terapeutici specifici, che agiscono su comuni fattori patofisiologici (p.es. farmaci serotoninergici).
Negli ultimi anni abbiamo assistito ad un formidabile e tumultuoso incremento delle conoscenze neuroscientifiche, circa i correlati patofisiologici delle dipendenze da sostanze. Numerosi studi confermano il coinvolgimento funzionale d’alcuni neuropeptidi a livello amigdaloideo e meso-cortico-limbico, quali CRF, NPY e somatostatina, nella vulnerabilità all’uso di sostanze e nella risposta allo stress. La dipendenza da sostanze risulta essere correlata a numerosi indici neurobiologici, di vulnerabilità genetica, che coinvolgono diversi recettori per i neurotrasmettitori ed i neuropeptidi, enzimi e citocromi. Gli studi di genetica delle dipendenze da sostanze hanno permesso di identificare, già, diversi geni canditati e specifici, nella vulnerabilità a specifiche sostanze d’abuso. (32) Studi clinici ed epidemiologici hanno evidenziato dati discordanti rispetto all’ipotesi dell’automedicazione, p.es. utilizzo di psicostimolanti da parte di soggetti in fase ipomaniacale oppure utilizzo di sedativi e/o narcotici da parte di soggetti depressi. L’assunzione reiterata di droghe d’abuso: 1. alza la soglia di gratificazione; 2. induce eventi neuroadattivi che producono una disregolazione omeostatica edonica (disedonia).
Alcuni modelli animali (ratti tossicofili Fischer F344) confermano che alterazioni della regolazione omeostatica edonica (disedonia) potrebbero pre-esistere, all’assunzione di sostanze, e trovare paradossale compenso funzionale, nell’uso di droghe.
L’uso di droghe potrebbe avere l’obiettivo di ripristinare un corretto livello edonico (funzionalità del sistema mesolimbico dopaminergico, della neuromodulazione peptidergica, etc.) cioé di ripristinare una disregolazione dell’omeostasi edonica pre-esistente all’assunzione di droghe. In un’ottica più ampia, la disedonia potrebbe rappresentare una sorta di “dimensione delle dimensioni” psicopatologiche ed essere sottesa a numerosi altri disturbi comportamentali, in ambito psichiatrico, quali:
bulimia/anoressia, gioco d’azzardo, disturbo del controllo degli impulsi, personalità borderline, etc. (57)
L’incidenza epidemiologica della comorbidità psichiatrica, tra diversi quadri psicopatologici d’Asse I e d’Asse II, e di questi con i Disturbi da Uso di Sostanze, risulta essere così evidente da rappresentare il vero nucleo della pratica quotidiana, in psichiatria. Nonostante ciò, veramente scarsi sono, in letteratura scientifica internazionale, gli studi riservati a questa specifica condizione. Gli studi internazionali di Evidence-Based Medicine, svolti nel rispetto di tutte le raccomandazioni per la corretta sperimentazione dei farmaci, introducendo una serie di criteri di selezione del campione trattato, giungono, paradossalmente, a testare i farmaci su soggetti sostanzialmente diversi, sul piano clinico, da quelli cui è, di fatto, rivolta la terapia, nella pratica quotidiana. I dati di Letteratura risultano, comunque, di fondamentale importanza nello studio e nella ricerca dei comuni meccanismi patofisiologici, sottesi ai diversi quadri psicopatologici, presenti in comorbidità. Questa ricerca rappresenta la premessa razionale all’utilizzo efficace di farmaci e/o trattamenti specifici, che possono avere effetti terapeutici, agendo sulle comuni dimensioni psicopatologiche, sottese ai diversi quadri sindromici. In questo senso, la terapia psichiatrica sta orientandosi sempre più verso un approccio terapeutico dimensionale anziché categoriale. Gli stessi farmaci possono così agire su sintomi apparentemente lontani, sul piano nosografico, ma molto strettamente interrelati sul piano patofisiologico. Basti pensare, a titolo esemplificativo, all’effetto degli S.S.R.I. su ansia, panico, DOC, bulimia e depressione. La ricerca di fattori patofisiologici comuni ed il loro trattamento non solo facilita la risoluzione di diversi sintomi clinici, contemporaneamente presenti, ma svolge un formidabile effetto anche nel migliorare la compliance terapeutica, riducendo o evitando il ricorso ad un’eccessiva e, spesso, problematica poli-farmacoterapia.
L’introduzione nella pratica clinica degli antipsicotici atipici ha fornito ai terapeuti nuovi e formidabili strumenti di trattamento, ma, come è sempre accaduto in psichiatria, anche e soprattutto, strumenti d’investigazione ed interpretazione dei correlati neurobiologici delle patologie mentali. Questi farmaci hanno dimostrato un’efficacia clinica, non solo nel trattamento dei disturbi psicotici, ma anche nel controllo della mania, nella prevenzione dei disturbi bipolari e nella modulazione d’altre dimensioni psicopatologiche, clinicamente rilevanti, quali ostilità, aggressività, impulsività ed instabilità emotiva. Tali osservazioni psicofarmacologiche, che sembrano avvalorare la presenza di comuni fattori patofisiologici alla base dei disturbi bipolari e dei disturbi dello spettro schizofrenico, sono state recentemente avallate da osservazioni, provenienti da studi di genetica, che hanno evidenziato una significativa sovrapposizione di diversi loci cromosomici, funzionalmente implicati nell’etiopatogenesi sia dei disturbi psicotici sia dei disturbi bipolari.
Numerosi studi confermano l’efficacia terapeutica di diverse categorie farmacologiche nel trattamento delle psicopatologie correlate all’uso, all’abuso e/o all’astinenza da sostanze. Alcune osservazioni cliniche sostengono l’efficacia della farmacoterapia, non solo nel controllo dei sintomi propriamente psichiatrici, ma anche nel controllo dei comportamenti d’abuso, correlati al craving. Alcuni
Autori hanno proposto un approccio terapeutico gerarchico alla comorbidità psichiatrica delle dipendenze da sostanze, prevedendo diversi livelli di priorità. Gli obiettivi della terapia secondo questo approccio sarebbero rappresentati, in ordine, dal trattamento di: disturbi indotti da sostanze (DIS) con terapia sintomatica >
disturbi da uso di sostanze (DUS) con terapie sostitutive (agonisti), avversive (antagonisti), anticraving, astinenza
>
disturbi psichiatrici in comorbidità con terapia idonea specifica (stabilizzatori dell’umore, antipsicotici atipici, serotoninergici, etc.) >
prevenzione delle ricadute con terapie anticraving e/o trattamenti integrati multimodali. (92) Nella nostra esperienza, gli approcci terapeutici alla comorbilità psichiatrica, in soggetti con abuso di sostanze, necessitano di specifiche modalità di trattamento. In particolare: 1.
1. l’approccio terapeutico deve essere sempre integrato, con l’uso di tecniche, metodiche e strategie mediche, psicologiche e socio-assistenziali, utilizzate in sinergia; 2.
l’approccio terapeutico deve essere sempre centrato sulla persona e le sue specifiche problematiche. (93) L’utilizzo di un trattamento integrato multimodale, sufficientemente personalizzato, può prescindere da rigidità gerarchiche o sequenziali di terapia. Nella prassi clinica, spesso, il trattamento efficace, talora anche non farmacologico, d’aspetti sintomatologici nucleari, particolarmente disturbanti, può avere ripercussioni favorevoli sia nella gestione dei quadri di comorbidità psichiatrica sia nel controllo dei disturbi da uso di sostanze. (94-96)
In particolare, gli antipsicotici atipici rappresentano un gruppo eterogeneo di farmaci che hanno complessi meccanismi d’azione, agendo su recettori diversi per la dopamina (D2, D1, D3, D4) e per la serotonina (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT1A, e 5-HT1D).
L’utilizzo degli antipsicotici atipici dovrebbe perseguire l’obiettivo di riequilibrare i sintomi, facendo, magari, combaciare il profilo d’azione recettoriale del farmaco, con il quadro di verosimile impegno funzionale del disturbo clinico. (97)
Una nostra recente esperienza ha confermato, per esempio, l’efficacia della quetiapina nel trattamento dell’impulsività in soggetti borderline, con grave comorbidità d’Asse I e con DUS, con buona compliance ed ottimi risultati clinici complessivi, per tempi d’osservazione e terapia, significativamente lunghi (nove mesi consecutivi). ( 98)
Importanti indicazioni nella ricerca delle basi patofisiologiche comuni ai diversi quadri di comorbidità psichiatrica, ma anche nella personalizzazione dei trattamenti, potrebbero essere fornite, nel prossimo futuro, dagli studi di farmaco-genomica, in rapido sviluppo. (32)



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